關于潔凈室發(fā)展歷程及潔凈控制原理

　　一提到潔凈室，很多人的印象可能都是一塵不染，管理嚴格的空間。那究竟什么是潔凈室?它的原理是什么呢?一起來了解一下吧~

　　在藥學意義上，潔凈室是指符合GMP無菌規(guī)范的房間。由于制造業(yè)技術升級對生產(chǎn)環(huán)境的嚴苛要求，潔凈實驗室也被稱為“高端制造業(yè)的守護神”。

　　什么是潔凈室?

　　典型的潔凈室

　　潔凈室又可稱作無塵室(Cleanroom)，通常用作專業(yè)工業(yè)生產(chǎn)或科學研究的一部分，包括制造藥品，集成電路，CRT，LCD，OLED和microLED顯示器等。潔凈室的設計是為了保持極低水平的微粒，如灰塵，空氣中的生物體，或汽化的微粒。確切地說，潔凈室有一個受控的污染水平，該水平由在指定的顆粒尺寸下每立方米的顆粒數(shù)來規(guī)定。潔凈室也可指任何給定的容納空間，在該空間中設置了減少微粒污染和控制其他環(huán)境參數(shù)，如溫度、濕度和壓力。

　　在藥學意義上，潔凈室是指符合GMP無菌規(guī)范(即EU和PIC/S GMP指南附件1以及當?shù)匦l(wèi)生當局要求的其他標準和指南)中定義的GMP規(guī)范要求的房間，是將普通房間轉(zhuǎn)換為潔凈室所需的工程設計、制造、完成和操作控制(控制策略)的組合。

　　很多行業(yè)會使用無塵室，只要是小顆粒會對生產(chǎn)過程產(chǎn)生不利影響的地方都會有潔凈室的身影。它們的尺寸和復雜度各不相同，廣泛應用于半導體制造，制藥，生物技術，醫(yī)療設備和生命科學等行業(yè)，以及航空航天，光學，軍事和能源部中常見的關鍵工藝制造。

　　潔凈室的發(fā)展歷程

　　現(xiàn)代無塵室是由美國物理學家威利斯·惠特菲爾德發(fā)明的。惠特菲爾德作為桑迪亞國家實驗室的雇員，于1966年為無塵室設計了最初的設計方案。在惠特菲爾德發(fā)明之前，早期的無塵室經(jīng)常遇到顆粒和不可預測的氣流的問題。Whitfield設計的無塵室具有恒定的且經(jīng)過嚴格過濾的氣流來保持空間內(nèi)的潔凈。

　　硅谷的大部分集成電路制造設施由三家公司制造:MicroAire，PureAire和Key Plastics。他們制造了層流裝置，手套箱，潔凈室和空氣淋浴器，以及用于集成電路“濕法工藝”建造的化學罐和工作臺。這三家公司也是將特氟龍用于氣槍，化學泵，洗滌器，水槍和其他集成電路生產(chǎn)所需設備的先驅(qū)。William(Bill)C.McElroy Jr.曾擔任三家公司的工程經(jīng)理，制圖室主管，QA/QC和設計師，他的設計為當時的技術增加了45項原始專利。

　　潔凈室氣流原理

　　潔凈室通過使用HEPA(High Efficiency Particulate Air filter)或ULPA(Ultra Low Penetration Air Filter)過濾器，采用層流(單向流Laminar flow)或湍流(Swift current亂流，非單向流)氣流原理，來控制空氣中的顆粒。層流或單向氣流系統(tǒng)將過濾的空氣以恒定的流向下或水平方向引導到位于潔凈室地板附近墻壁上的過濾器，或通過凸起的穿孔地板進行再循環(huán)。層流空氣流動系統(tǒng)通常在潔凈室天花板的80%上使用，以保持恒定的空氣。不銹鋼或其他非脫落材料用于構造層流空氣流動過濾器和罩，以防止多余的顆粒進入空氣。

　　湍流，或非單向空氣流動使用層流空氣流動罩和非特定速度過濾器來保持潔凈室中的空氣在恒定的運動，盡管不是所有的方向相同。粗糙的空氣試圖捕獲可能存在于空氣中的顆粒，并將它們驅(qū)趕到地板上，在地板上它們進入過濾器并離開潔凈室環(huán)境。

　　有的地方也會增加矢量潔凈室：在房間的側上角送風，采用扇形高效過濾器，也可以用普通高效過濾器配扇形送風口，在另一側的下部設回風口，房間的高長比一般在0.5~1之間為宜。這種潔凈室也可以達到5級(100級)潔凈度。

　　“層流(也叫單向流)潔凈室”的氣流模式

　　“湍流(亂流，非單向流)潔凈室”的氣流模式

　　潔凈的房間需要大量的空氣，并且通常在一個可控的溫度和濕度下。為了減少改變環(huán)境溫度或濕度的費用，大約80%的空氣會再循環(huán)(如果產(chǎn)品特性允許)，循環(huán)的氣體會先通過過濾系統(tǒng)去除微粒污染，同時保持合適溫度和濕度，在通過潔凈室。空氣中的微粒(污染物)要么漂浮在周圍。大多數(shù)空氣中的微粒會慢慢沉降，沉降速率取決于它們的大小。一個設計良好的空氣處理系統(tǒng)應該將新鮮的和再循環(huán)的過濾后的潔凈空氣一起輸送到潔凈室中，在一起把顆粒從潔凈室?guī)ё摺８鶕?jù)操作對象的不同，從室內(nèi)取出的空氣通常通過空氣處理系統(tǒng)再循環(huán)，在空氣處理系統(tǒng)中過濾器去除微粒。如果工藝、原料或產(chǎn)品含有大量水分、有害蒸汽或氣體就不能再循環(huán)回至室內(nèi)了，這種空氣通常被排出到大氣中，然后100%的新鮮空氣被吸到潔凈室系統(tǒng)中，處理后到潔凈室內(nèi)。

　　進入潔凈室的空氣量是嚴格控制的，被排出的空氣量也是嚴格控制的。大多數(shù)潔凈室是加壓運行的，通過將比從潔凈室排出的空氣供應量更高的空氣供應量進入潔凈室來實現(xiàn)的。較高的壓力會導致空氣從門下或通過任何潔凈室不可避免的微小裂縫或縫隙泄漏出去。

　　良好的潔凈室設計的關鍵是空氣引入(供給)和排出(排氣)的適當位置。在布置潔凈室時，應優(yōu)先考慮送風和排風(回風)格柵的位置。進口(天花板)和回風格柵(在較低的位置)應位于潔凈室的相對側。如果需要保護操作員不受產(chǎn)品的影響，則風流應遠離操作員。

　　美國FDA和歐盟為微生物污染制定了非常嚴格的指導方針和限值，也可以使用空氣處理器和風扇過濾單元之間的增壓室以及粘性墊。對于需要A級空氣的無菌室，氣流是從上到下的，并且是單向的或?qū)恿鞯模ＷC空氣在接觸產(chǎn)品之前未受到污染。

　　潔凈室的污染

　　潔凈室污染的最大威脅來自使用者本身。在醫(yī)療和制藥行業(yè)，微生物的控制是非常重要的，尤其是可能從皮膚脫落而沉積到氣流中的微生物。研究潔凈室微生物區(qū)系對于微生物學家和質(zhì)量控制人員評估變化趨勢具有重要意義，特別是對耐藥菌株篩查、清潔消毒方法研究有現(xiàn)實意義。

　　典型的潔凈室菌群主要是與人類皮膚相關的菌群，也會有其他來源的微生物，例如來自環(huán)境和水，但數(shù)量較少。常見的細菌屬包括微球菌屬，葡萄球菌屬，棒狀桿菌屬和芽孢桿菌屬，真菌屬包括曲霉屬和青霉屬。

　　保持潔凈室清潔有三個大的方面要注意。

　　1、潔凈室的內(nèi)表面及其內(nèi)部設備

　　原則是選材重要，日常清潔消毒更重要。為了符合GMP并達到潔凈度規(guī)范，潔凈室的所有表面都應光滑和不透氣，并且不產(chǎn)生自身的污染，即不產(chǎn)生灰塵，或掉屑，耐腐蝕，易于清潔，否則會提供微生物繁殖的場所，表面應堅固耐用，不能開裂，破碎或凹陷。有各種各樣的材料可以選擇，有昂貴的達加德鑲板，玻璃等，最好的和最美觀的選擇是玻璃。按照各級潔凈室的要求進行定期清潔和消毒，頻次可以是每次操作使用后，每天進行多次，每天，每幾天，每周一次等進行清潔消毒。建議操作臺面要每次操作后清潔消毒、地板每天消毒、墻面每周、空間每月，根據(jù)潔凈室等級和設定的標準規(guī)范進行嚴格清潔和消毒操作，并做好記錄。

　　2、潔凈室內(nèi)空氣的控制

　　總的來說要選擇合適的潔凈室設計，定期維護保養(yǎng)，做好日常監(jiān)測。特別要注意的是制藥潔凈室的浮游菌監(jiān)測，空間內(nèi)的浮游菌用浮游菌采樣儀抽取空間內(nèi)一定體積的空氣，氣流通過灌裝特定培養(yǎng)基的接觸皿，接觸皿會捕獲微生物，后將皿放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)計數(shù)菌落數(shù)量，計算出空間內(nèi)的微生物數(shù)量。層流層的微生物也需要檢測，用對應的層流層浮游菌采樣儀，工作原理跟空間采樣類似，只是采樣點要放到層流層中。如果無菌室中需要用到壓縮氣體，也需要對壓縮空氣進行微生物檢測，用對應的壓縮空氣檢測儀，需要先把壓縮氣體的氣壓調(diào)整到合適的范圍，防止微生物和培養(yǎng)基被破壞。

　　浮游菌采樣儀

　　3、潔凈室里人員的要求

　　潔凈室工作的人員要定期接受污染控制理論培訓。他們通過氣閘，空氣淋浴器和/或更衣室進出潔凈室，他們必須穿專門設計的衣服，包裹住皮膚和身體自然產(chǎn)生的污染物。

　　根據(jù)潔凈室的分類或功能，工作人員的著裝可能只需實驗服和頭套簡單防護，也可能完全包裹的不暴露任何皮膚的全身防護。

　　潔凈服是用來防止顆粒和或微生物從穿著者的身體釋放和污染環(huán)境。潔凈服本身不得釋放顆粒或纖維，以防止污染環(huán)境。這種類型的人員污染可以降低半導體和制藥工業(yè)中的產(chǎn)品性能，并且它可以導致例如醫(yī)療保健行業(yè)中的醫(yī)務人員和患者之間的交叉感染。

　　潔凈防護裝備包括防護服、靴子，鞋子，圍裙，胡須套，圓帽，口罩，工裝/實驗服，長袍，手套和指套，袖套和鞋、靴套。所用潔凈服的類型應反映潔凈室和產(chǎn)品類別。低級別的潔凈室可能需要特殊的鞋，鞋底完全光滑，不會站上灰塵或污垢。但是考慮到安全原因，鞋底又不能造成滑倒的危險。進入潔凈室通常都需要穿潔凈服。10,000級潔凈室可以使用簡單的實驗服，頭套和鞋套。對于100級潔凈室，需要全身包裹，帶拉鏈的防護服、護目鏡、口罩、手套和靴套。

　　此外還要控制潔凈室內(nèi)人員的數(shù)量，平均4～6人，操作要輕緩，避免大幅度和快速移動。

　　典型的AB級潔凈室防護用品

　　潔凈室常用的消毒方法

　　A、紫外燈消毒滅菌

　　B、臭氧消毒

　　C、氣體滅菌消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等D、消毒劑常見的消毒劑有異丙醇(75%)、乙醇(75%)、戍二醛、潔爾滅等。我國藥廠傳統(tǒng)的無菌室消毒方法是用甲醛熏蒸，國外藥廠認為甲醛對人體有一定的危害，現(xiàn)普扁采用戍二醛(glutaraldehyde)噴灑，無菌室用的消毒劑必須在生物安全柜中0.22μm的濾膜除菌過濾。

　　潔凈室分類

　　潔凈室根據(jù)每體積空氣中允許的顆粒數(shù)量和大小進行分類。“100級”或“1000級”等大數(shù)字指的是FED-STD-209E，表示每立方英尺空氣中允許的0.5μm或更大顆粒的數(shù)量。該標準還允許插值;例如，SNOLAB保持為2000級潔凈室。

　　離散光散射空氣顆粒計數(shù)器用于確定指定采樣位置處等于或大于規(guī)定尺寸的空氣顆粒濃度。

　　小數(shù)值指的是ISO 14644-1標準，該標準規(guī)定了每立方米空氣中允許的0.1μm或更大顆粒數(shù)的十進制對數(shù)。因此，例如，ISO 5級潔凈室最多有105個顆粒。

　　ISO 14644-1和ISO 14698是國際標準化組織(ISO)制定的非政府標準。前者一般適用于潔凈室(見下表);后者適用于可能存在生物污染問題的潔凈室。ISO 14644-1用以下公式定義了每類和每粒徑的最大顆粒濃度。

　　CN表示1立方米內(nèi)最大顆粒濃度，為等于或大于所考慮的粒徑(四舍五入到最接近的整數(shù))的空氣顆粒，使用不超過三個有效數(shù)字。

　　N是ISO分類號。

　　D是以μm為單位的顆粒尺寸，0.1是以μm為單位的常數(shù)。

　　標準粒徑的結果如下表格所示。

　　a表中的所有濃度都是累積的，例如，對于ISO 5級，在0.3μm處顯示的10,200個顆粒包括所有等于或大于該尺寸的顆粒。

　　b這些濃度將導致大量空氣樣本用于分類。可采用順序取樣程序

　　c濃度限值不適用于該表區(qū)域，由于顆粒濃度非常高。

　　d低濃度顆粒的取樣和統(tǒng)計限制使得分類不合適。

　　e由于取樣系統(tǒng)中的潛在顆粒損失，低濃度和粒徑大于1μm的兩種顆粒的樣品采集限制使得該粒徑的分類不合適。

　　f是指潔凈室微粒清潔度的水平，以每立方米一定大小的空氣粒子數(shù)為基礎。

　　US FED STD 209E

　　目前的監(jiān)管機構包括：ISO、USP 800、美國聯(lián)邦標準209E(以前的標準，仍在使用)

　　藥品質(zhì)量和安全法案(DQSA)于2013年11月制定，以應對藥物復合死亡和嚴重不良事件。

　　《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C法案)為人類配方制定了具體的指導方針和政策。

　　503A由州或聯(lián)邦授權機構由授權人員(藥劑師/醫(yī)生)監(jiān)制

　　503B與外包設施有關，需要由持牌藥劑師直接監(jiān)督，不需要是持牌藥房。工廠通過食品和藥品管理局(FDA)獲得許可證。

　　歐盟GMP

　　歐盟GMP指南比其他指南更為嚴格，要求潔凈室在運行時(生產(chǎn)過程中)和靜止時(不進行生產(chǎn)過程，但房間AHU開啟時)達到顆粒計數(shù)。

　　BS 5295

　　BS 5295是英國標準。

　　BS 5295第1類還要求任何樣品中存在的最大顆粒不得超過5μm。BS 5295已被取代，自2007年起撤銷，替換為“BS EN ISO 14644-6:2007”。

　　USP 800是美國藥典公約(USP)制定的美國標準，生效日期為2019年12月1日。